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肺结核

   时间:2004-07-15   阅读数:24998   编辑:hh


  肺结核病是结核分枝杆菌引起的慢性肺部感染性疾病,占各器官结核病总数的80~90%,其中痰中排菌者,称为传染性肺结核病。1882年koch发现结核菌,以及20世纪50年代初以inh问世为标志的抗结核化疗时代的到来,是人类与结核病漫长斗争历程中最具代表性的里程碑。现代化疗和其他防治措施的巨大成功,曾使人们期望:在20世纪末或21世纪初的10年内,在发达国家首先消除结核病。但是,自80年代中期以来,在美国等发达国家,由于aids流行等原因,结核病疫情回升,并出现了多重耐药菌等新挑战,近期消除结核病的希望陷于破灭。发展中国家近40余年来结核病防治虽然取得成绩,但疫情依然严重。1993年who发布了<全球结核病紧急状态宣言>,告诫各国政府和人民,结核病仍是全球感染与传染病的第一“杀手”,是一个被严重忽视的人类健康危机,“呼吁采取迅速行动与结核病危机进行斗争”。我国结核病疫情虽然显著下降,但我国是世界人口大国,目前也同样是世界结核病大国。据估算我国每年因结核病丧失劳动力而损失劳动日139亿个,合经济损失35亿元。故结核病不仅是一个重要的公共卫生问题,而且直接影响国民经济的发展。[病原]结核菌在分类学上属于放线菌目、分枝杆菌科、分枝杆菌属。分人型、牛型、非洲型和鼠型四类。过去的鸟型结核菌,现划为非典型分枝杆菌第ⅲ组。对人类致病的主要为人型结核菌,牛型菌很少;菸酸试验前者阳性,后者阴性,可资鉴别。所谓非洲型分枝杆菌,有人认为并非独立菌型,居于人型和牛型之间。鼠型对人无致病性。但近年报道4例人的鼠型结核病。(一) 形态结核菌细长而稍弯,约0.4μm×4.0μm,两端微钝,不能运动,无荚膜、鞭毛或芽胞。严格需氧。不易染色,但经品红加热染色后,不能被酸性乙醇(酒精)脱色,故称抗酸杆菌。电镜下结核菌细胞壁厚约20nm,其表层粗糙,伴有横式排列的绳索状皱褶物。细胞壁上有噬菌体受体,据此,人型结核菌可分为四型。细胞质外紧包一层质膜。胞质内分布大小不等的糖原和多磷酸盐等颗粒,大颗粒常位于两端。颗粒大小、多少依菌株或培养条件而异。胞质中的间质呈膜样结构,由质膜内陷折叠而成,可能与细胞壁合成、核质分裂、细菌呼吸等功能有关。应用卡那霉素后,可见膜撕裂,甚至缺损。细胞核为高度盘旋的dna纤维,无核膜和核仁。(二) 培养结核菌培养一般不需特殊营养,但生长缓慢。含鸡蛋、天门冬、甘油及微量铁、镁等营养成分的罗-金固体培养基,虽能促进生长,但人型菌的增殖周期约15~20小时,至少需要2~4周才有可见菌落;经抗结核药物作用,细菌活力显著减弱,需要6~8周,甚至20周后才出现菌落。有毒人型结核菌菌落呈粗糙型,标准菌株为h37rv。光滑型菌落大多表示毒力减低。结核菌培养生长缓慢,长期以来认为是由于胞壁的疏水性使营养物不能渗入,但去垢剂并不能使之生长增速。晚近研究提示,主要是由于合成dna所依赖的rna聚合酶在结构上的异常,致使dna链的增长率仅为增殖迅速的大肠杆菌的1/10。此外,结核菌生长速度亦与氧供有关。在液体培养基中,结核菌飘浮在表面,氧供充分,10日左右即可长出覆盖液体表面的片样菌膜。然而随着菌膜增厚,氧气减少,生长减缓。当取出菌膜磨碎,加入含去垢剂tween80或微量氯化锌的培养中,并持续向液体培养基通气或搅动以补充氧供,则细菌又可继续增生,形成分散性小团块。应用液体培养基,结核菌生长较快,但由于易遭污染,不能用于鉴别菌型,仅适用于测定已知菌株的耐药性。因为结核菌增生是一种独特的依赖dna的rna多聚酶作用的结果,受遗传控制,所以似乎不可设计出一种能显著加速其增生的培养基,而仅能缩短其对培养基适应的时间。目前采用的快速分离技术(bactec460系统)是测定其代谢产物与核素标记底物相互作用产生14co2,从而达到早期鉴定,并非“快速培养”。(三)菌体成分和生物活性1.类脂质结核菌含大量类脂质,占菌体干重20~40%,胞壁含量最多,使之具疏水性,并对环境有较强的抵抗力。类脂质主要由磷脂、脂肪酸和腊质组成,多与蛋白或多糖相结合。磷脂能增强菌体蛋白的致敏作用,产生干酪性坏死;脂肪酸中的结核菌酸,有促进结核结节的作用;蜡质d(分枝菌素-多糖体-粘液肽)具有很强的佐剂活性。有毒菌株在液体培养基中成索状生长,被称为索状因子的物质,即是一种类脂质6,6-2霉菌酸茧蜜糖可能与致病力有关。2.蛋白质含多种蛋白,约占菌体干重的50%,主要构成菌体和核质。结核蛋白是变态反应的反应原,与免疫反应无关。临床应用的结核菌素其主要成分是结核蛋白。3.糖类以糖原或多糖体形式存在。大多与类脂质缩合存在于胞壁中,由阿拉伯半乳聚糖、阿拉伯甘露聚糖、甘露聚糖和葡萄糖等共同构成。一般认为多糖是免疫反应的抗原物质。结核菌尚含有其它矿物质和维生素等。(四)致病性与毒力致病性是病原体能引起宿主疾病的性能,是一种质的表述,为细菌种的特性。毒力是致病力强弱程度的反映,是量的概念。不同种、同种不同型或株其毒力不同,并可因宿主及环境条件不同而发生改变。结核菌无荚膜,不能抵御吞噬细胞的吞噬作用,亦无内外毒素,其致病性推测与索状因子有关,它能使小白鼠产生结核性肉芽肿并致死。但索状因子在减毒菌株和腐生性草分枝杆菌亦有之。有人认为致病力与硫脂有关,但实验表明硫脂对豚鼠并无致病力,仅有加强索状因子的作用。从免疫病理学角度看,结核菌的致病作用是它在感染机体内增殖与机体反应性相互作用的结果。结核菌毒力受多种因素影响。例如,传代和耐药性均可使毒力降低。不同地区或同一地区不同国家,结核菌毒力亦有差异,南印度初治菌毒力明显低于英国,而同属亚洲地区的上海菌株毒力较东京菌株显著为低,其强毒型菌所占比率为54.5%对96.2%,较标准h37rv亦略低。(五)耐药性为结核菌重要生物学特性,与治疗的成败关系极大。耐药性按其产生机制有选择性突变耐药、质粒介导耐药和交叉耐药等类型。根据耐药性的获得方式,可分为自然耐药和获得性耐药。从细菌流行病学角度则可以分为原发耐药和继发耐药。前者指从未接触过药物治疗的病人,其野生结核菌株对该药的不敏感,后者则指接受过药物治疗的结核病人出现的结核菌耐药。由于病人是否接受过药物,往往难以确定或记忆,现常用初始耐药一词,概指否认或忘记以往抗结核药物治疗,以及隐瞒结核病史病人所见到的耐药。初始耐药与原发耐药大体相近,只是涵盖更广,其意义在于流行病学和临床分析的方便。近年来又有多重耐药菌的出现,目前who多重耐药的定义:指至少耐受inh和rnp两个或两个以上抗结核药物。80年代发达国家原发或初始耐药率多在10%,保持60年代和70年代的水平。我国各地差别较大,在10.4%至53.8%之间,平均为31.9%。高于其他发展中国家的15%,呈现上升趋势。继发耐药率国外报告42%至54.8%,我国在69。5%至94%之间。平均81.4%,国内外均呈现上升趋势,而我国则更为严重,与化疗不规则有关。关于多重耐药,1991年纽约市报告高达19%。cdc1990-1992年报告12起,多重耐药结核病的小规模暴发流行,约200例,多在4~16周内死亡,病死率72%一89%,引起极大惊恐。目前,法、意等欧洲国家也都发现多重耐药结核病的上升。耐药性问题在临床上十分重要,但目前体外抗结核药物敏感性测定尚缺发理想的、标准化方法。我国采用最低抑菌浓度法,临床判断需要参考药动学参数,估计体内血液和组织中的药物浓度。(六) 变异l型变异及其形成过程是细菌共有的变异现象。结核菌在不适宜环境条件下,可以不同程度的产生适应,改变代谢环节,并在形态、毒力、抗原性及药物敏感性等方面均发生变异,形成l型菌。结核菌l型变异菌缺乏坚硬的细胞壁,电镜下胞质内可见不规则中隔、电子浓染颗粒和囊泡。菌落的典型特征呈“荷包蛋”样。l型结核菌的致病力尚有争论,临床意义亦不十分清楚。常在慢性空洞和治疗效果不佳的病灶中发现l型菌,故推测它可能与久治不愈或容易复发有一定关系。在常规培养,l型菌不能生长。当l型菌在体内隐伏、病变不能愈合时,常规培养阴性,并不代表细菌真正转阴。条件适宜时,l型菌可复归为强毒力的亲代结核菌,造成病变复发或恶化。[流行病学](一)流行环节1.传染源 开放性肺结核病人的排菌,是结核传播的主要来源。在巴氏消毒法发明和推广前,带菌牛乳亦是重要传染源,现已很少见。对目前农村个体户奶牛饲养业,需要加强管理,严格消毒制度,以防止牛型结核菌人体感染和流行。2.传播途径 主要为病人与健康人之间的空气传播。病人咳嗽排出的结核菌悬浮在飞沫核中。当被人吸入后,即可引起感染。排菌量愈多,接触时间愈长。危害愈大;而飞沫直径亦是重要影响因素,大颗粒多在气道沉积,随粘液纤毛运动排出体外,直径l~5μm大小最易在肺泡沉积,因此情绪激昂的讲话、用力咳嗽,特别是打喷嚏所产生的飞沫直径小,影响大。病人随地吐痰,痰液干燥后,结核菌随尘埃飞扬,亦可造成吸入感染,但非主要传播方式。病人污染物传播机会甚少。其他途径如:饮用带菌牛奶,经消化道感染,患病孕妇经胎盘引起母婴间传播,经皮肤伤口感染和上呼吸道直接接种均极罕见。3.易感人群生活贫困、居住拥挤、营养不良等,是社会经济落后社会中,人群结核病高发的原因。虽有资料提示黑人和爱斯基摩人对结核病更敏感,但这种种族和民族间易感性的差异,更主要的表现在社会经济发展水平的影响上。婴幼儿、青春后期和成人早期(尤其是该年龄期的女性)以及老年人结核病发病率较高,可能与宿主免疫功能不全或改变有关。某些疾病如糖尿病、矽肺、胃大部分切除后、麻疹、百日咳等常易诱发结核病;免疫抑制状态,包括免疫抑制性疾病和接受免疫抑制剂治疗者,尤其好发结核病。(二)主要流行病学指标1.肺结核患病率和涂阳患病率指一个国家、地区或团体在一个时期内,x线检出的活动性肺结核及其中痰菌涂片阳性病人,分别占受检总人数的比率。前者受读片误差影响,特异性不高;后者方法及结果易于标准化,结果可靠,特异性高,直接反映社会中传染源的密度,较前者更有流行病学意义。2.肺结核(年)发病率和(年)涂阳发病率指一个地区或团体在一定间隔时间内(通常一年)新检出的活动性肺结核,及其中涂阳病人分别占人群总数的比率。结核病是一个慢性病,可以历经数年,上述患病率和涂阳患病率为累积数,不能敏感地反映当年发病和传染源情况。(年)发病率和(年)涂阳发病率可以避免上述缺点,是反映流行动态和考核防治工作的较好指标。3.肺结核登记率按结核病统一登记卡片和报告制度,由基层医疗防治机构将本区一年内原有和新发肺结核病例及其痰检结果登记上报汇总,统计出该地区各种状态结核病的登记率。它较患病率和发病率调查经济节约。是反映结核病疫情的有用指标,但受到活动性判断、化疗及其痰菌阴转速度等因素影响,而且要加强检查督促,防止漏报。4.结核病死亡率指一个地区人群在一年内因结核病死亡人数占总人群的比率。现代结核病治疗成效,首先表现在死亡率的下降。它主要反映病人病情严重性和疗效。其流行病学意义不大。5.结核感染率和年感染率指一个地区人群中受结核菌感染者(结核菌素试验检测),以及一年内受感染者,分别占总人数的比率。它间接反映传染源数量和密度,是结核病最终控制重要指标。在发达国家感染率已明显降低,我国虽然患病率和死亡率大幅度降低。但感染率尚未下降。(三)流行现状和控制目标1990年who调查结果表明,全球大约有1/3人口,即17亿人感染结核菌,现患病人约2 000万,每年有800万新病例,其中半数以上为传染性肺结核,每年约有280万人死于结核病,占各种原因死亡数的7%,占各类传染病死亡数的19%。1993年who确定2000年全球结核病控制目标为:发现70%的涂阳结核病人,85%的病人得到who正式推荐的直接督导下短程化疗方案。但至1999年全球仅有16%的活动性肺结核病接受了推荐的标准化疗。who正号召大家共同努力,争取2005年达到上述目标。1991年和1993年我国先后启动实施了世界银行贷款和卫生部加强结核病控制两大项目,覆盖人口分别达到5.6亿和1.6亿以上,发现和治疗肺结核病人达140万例,治愈率均超过94%,项目地区的结核病疫情可望以年递降率7%的速度下降。到1997年,结核病例减少3/4以上。但全国仍有一半地区未实现标准治疗。到2025年按14亿人口计算,我国仍将有24 080例新发传染性肺结核。[发病机制](一)结核菌感染的宿主反应及其生物学过程结核菌入侵宿主体内。从感染、发病到转归,均与多数细菌性疾病有显著不同,宿主反应在其发病、临床过程和转归上具有特殊意义。dannenberg等将结核菌感染引起的宿主反应分为四期,即起始期、t细胞反应期、共生期以及细胞外增殖和播散期。①起始期:伴随微小飞沫吸入而入侵呼吸道的结核菌,被肺泡巨噬细胞吞噬。因菌量、毒力和巨噬细胞非特异性杀菌能力的不同,被吞噬结核菌的命运各异。若在出现有意义的细菌增殖和宿主细胞反应之前,结核菌即被杀灭。则不留任何痕迹或感染证据。如果细菌在肺泡巨噬细胞内存活和复制,便扩散至邻近非活化的肺泡巨噬细胞和形成早期感染灶;②t细胞反应期:结核菌在巨噬细胞内的最初生长,形成中心呈固态干酪坏死的结核灶,它能限制结核菌继续复制。由t细胞介导的细胞免疫和迟发性变态反应,在此期形成,从而对结核病发病、演变及转归产生决定性影响;③共生期:生活在流行区的大多数感染者发展至t细胞反应期,仅少数发生原发性结核病,大部分感染者结核菌可以持续存活,细菌与宿主处于共生状态。纤维包裹的坏死灶干酪性中央部位,被认为是持续存在的主要场所。低氧、低ph和抑制性脂肪酸的存在,使细菌不能增殖。宿主的免疫机制,亦是抑制细菌增殖的重要因素,倘若免疫损害,便可引起受抑制结核菌的重新活动和增殖。在无免疫缺损者,持续菌的细胞外存在和局部重新活动,是有益无害的,因为其间断的推助作用,有助于激发和维持t细胞免疫记忆。④细胞外增殖和传播期:固体干酪灶中,包含具有生长能力、但不繁殖的结核菌。干酪灶一旦液化,便给细菌增殖提供了理想环境。即使免疫功能健全的宿主,从液化干酪灶释放的大量结核杆菌。亦足以突破局部免疫防御机制,引起播散。(二) cmi cmi是宿主获得性抗结核免疫力的最主要免疫反应,它包括巨噬细胞吞噬结核菌以及处理与递呈抗原、t细胞对抗原的特异性识别以及因此而增殖与分化、细胞因子释放和杀菌等步骤。1.巨噬细胞与结核菌的粘附和吞噬:巨噬细胞表面存在很多受体,在c3调理作用下,结核菌与巨噬细胞补体受体cr1(cd35)和cr3(cd11b/cdl8)结合,很容易被粘附于巨噬细胞表面,然后被巨噬细胞吞食和卷入膜结合空泡或吞噬体内,并与溶酶体融合.结核菌可以在其中复制,但视菌株而异。吞噬体与溶酶体融合后。溶酶体内容物如:蛋白水解酶和其他杀菌物质释放至吞噬体内,导致吞噬体酸化,为吞噬溶酶体发挥杀菌活性,提供环境条件。但酸化本身对杀灭结核病的重要性尚不清楚。吞噬溶酶体对结核菌的非特异性杀菌作用,常被结核菌的抗吞噬杀菌机制所抵消,使结核菌可以在吞噬细胞内生存。2.抗原处理与递呈:抗原在巨噬细胞内被裹入胞内体,而内在化,在酸性环境下,大部分抗原被降解。部分与胞体内的i a分子偶联成复合物而免被溶酶体酶消化,并被转移至细胞膜和提交给th细胞,作为引起th细胞反应的第一信号。在这一过程中,伴随淋巴细胞激活因子(laf)即il-1的产生,成为激活th细γδ胞的第二信号。两种信号共同启动t细胞应答反应。3.淋巴细胞活化和效应分子的产生:t淋巴细胞受体(tcr)有4种多肽链,分别构成αβtcr和γδtcr,前者进一步区分为cd4+和cd8+细胞。激活的cd4+细胞分泌多种细胞因子,放大免疫反应,从而对结核菌感染起保护作用。hiv感染者cd4+细胞数量降低,常引起静止性结核病灶重新活动。cd8+细胞主要是作为细胞毒性细胞,直接溶解被感染的靶细胞或引起细胞凋亡,有研究提示cd8+在结核菌感染时,参与th1和th2 cd4+的调节,影响t细胞反应的方向。近年来,对于γδtcr t淋巴细胞在结核病免疫反应中的作用引起重视。据推测至少有以下几方面作用:①γβtcr t细胞多存在于一些器官与外环境的界面处如:肺、肠道粘膜和皮肤等,广泛接受环境微生物的刺激,加上它无需致敏的自然反应性和前期反应性。在感染结核菌后3周,即可见到γδtcr t细胞扩增和活化,而αβtcr t细胞仅在免疫建立阶段才被活化。两者在抗结核免疫反应的时序上起互补作用;②γδtcr t细胞能识别αβtcr t细胞不能识别的抗原;③γδtcr细胞刺激肉芽肿形成,并具有与cd8+相当的细胞毒作用。溶解感染结核菌的靶细胞;④γδtcr t细胞不介导dth,但它能识别自身抗原导致组织损伤,可能参与结核病灶干酪坏死的发生。介导结核病免疫反应的效应分子主要是t细胞和巨噬细胞产生的各种细胞因子(cks)。近年来发现cks与结核病类型的差异有密切关系,如:在原发性肺结核病其巨噬细胞产生足量il-12,有利于thl细胞扩增,有效控制感染发展,并介导dth,病人临床症状大多轻微。偶尔病人呈进行性严重的结核病,肺部广泛浸润性病变,甚至有空洞形成.其cks变化可能有两种情形,一是thl型和th2型反应均被激活,后者分泌抑制性因子il-4,或者巨噬细胞产生il-10与tgf-β,阻碍了thl型细胞反应对结核菌的清除;二是th1型和th2型细胞虽被激活,但仅属轻度,免疫反应主要表现为单核细胞产生高浓度炎症性cks,不足以清除结核菌。原发性肺结核中少数病人迅速发展为粟粒性肺结核,可能是因为thl型反应缺失,th2型细胞(产生il-4)或巨噬细胞(产生il-10或tgf-β)反应占优势。续发性结核病病人则表现为迅速发生的thl型反应,临床病情轻微并呈自限性,若thl型和th2型细胞反应均激活或者巨噬细胞释放炎症性cks占优势,则引起重症肺结核,甚至粟粒性肺结核。4.巨噬细胞活化与杀菌:活化淋巴细胞产生的巨噬细胞活化因子(maf)和ifn-γ等促进巨噬细胞膜表达抗原,这些兴奋的巨噬细胞除递呈抗原外,吞噬功能亦增强。在革兰阴性杆菌脂多糖、分枝杆菌以及活化t细胞释放的多种cks(如ifn-γ、maf、il-4等)作用下,巨噬细胞进一步被激活为充分活化的巨噬细胞,后者释放大量溶细胞蛋白、溶酶体酶、tnf、过量的超氧阴离子、过氧化氢以及反应性氧中间产物,杀灭、消化和清除被吞噬的结核菌。倘若刺激过度或长时间持续刺激,巨噬细胞过分活化而转化为抑制性巨噬细胞。粟粒性肺结核结素试验常呈阴性反应,推测即可能与过度刺激造成巨噬细胞抑制有关。(三)dthkoch在1890年就观察到,用结核菌注入未受过感染的豚鼠皮下,经10~14日后出现注射局部肿结,随后溃烂,形成深溃疡,很难愈合,并且进一步发展为肺门淋巴结肿大,终因全身播散而死亡。结素试验呈阴性反应。但对3~6周前受染、结素反应转阳的豚鼠注射同等量的结核菌,2~3日后局部呈现剧烈反应,迅速形成浅表溃疡,以后较快趋于愈合.无淋巴结肿大和周身播散,动物亦无死亡。此即koch现象。其解释是前者为初次感染,机体无dth。亦无cmi;后者由于事先致敏,出现剧烈的局部反应。是dth的表现,而病灶趋于局限化,则为获得cmi的证据。因而很长时间dth和cmi视为密不可分的同一反应的不同表现。koch现象同临床上儿童原发性肺结核与成人继发性肺结核表现的差异是一致的。近年来,随着免疫学的发展,大量的研究表明,dth和cmi是两种不同的免疫学反应,虽然有些过程和现象相似。但两者本质不同。①刺激两种反应的抗原不同。结核菌核糖体rna能激发cmi,但无dth;结核蛋白及脂质d仅引起dth,而不产生cmi;②介导两种反应的t细胞亚群不同,dth是由tdth介导的。而介导cmi的主要是th细胞。tc在两种反应都可以参与作用;③菌量或抗原负荷差异和th1/th2偏移,感染结核菌后,机体同时产生th1+th2介导的免疫反应,在菌量少、毒力低或感染早期thl型反应起主导作用,表现为cmi为主;而菌量大、毒力强或感染后期,则向th2型反应方向偏移。出现以dth为主的反应;④起调节作用的cks不同,如前所述调节cmi的cks很多,而引起组织坏死的主要是tnf;⑤对结核菌的作用方式不同。cmi通过激活巨噬细胞来杀灭细胞内吞噬的结核菌,而dth则通过杀死含菌而未被激活的巨噬细胞及其邻近的细胞组织以消除十分有利于细菌生长的细胞内环境。关于dth是否对抗结核保护反应负责或参与作用,在很大程度上取决于dth反应的程度。轻度dth可以动员和活化免疫活性细胞,并能直接杀伤靶细胞,使感染有结核菌的宿主细胞死亡而达到杀菌功效。比较剧烈的dth则造成组织溃烂、坏死液化和空洞形成,已被吞噬的结核菌释放至细胞外,取得养料,从而进行复制和增殖,并引起播散。所以dth虽然参与抗结核免疫,但总体上dth的免疫损伤超过免疫保护作用,人们正努力探索能增强cmi、而避免dth的新的免疫预防方法。[病理](一)基本病变1.渗出性病变表现为组织充血水肿,随之有中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞浸润和纤维蛋白渗_出,可有少量类上皮细胞和多核巨细胞,抗酸染色,其中可以发现结核菌。常常是病变组织内菌量多、致敏淋巴细胞活力高和变态反应强的反映。可以有纤维素-单核细胞性肺泡炎、多核白细胞肺泡炎、纤维素性肺泡炎等不同组织学类型。其发展演变取决于机体变态反应与免疫力之间的相互平衡,剧烈变态反应可导致病变坏死、进而液化,若免疫力强,病变可完全吸收或演变为增生型病变。2.增生型病变当病灶内菌量少,而致敏淋巴细胞胞数量多,则形成结核病的特征性病变结核结节。中央为巨噬细胞衍生而来的郎格汉斯细胞,胞体大,胞核多达5~50个,呈环形或马蹄形排列于胞体边缘,有时可集中于胞体两极或中央。周围由巨噬细转化来的类上皮细胞成层排列包绕。在类上皮细胞外围还有淋巴细胞和浆细胞散在分布和覆盖。单个细胞直径约o.1mm,其中结核菌极少而伴纤维化。结节可以互相融合形成融合型结节。增生型病变的另一种表现是结核性肉芽肿,是一种弥漫性增生型病变,多见于空洞壁、窦道及其周围以及干酪坏死灶周围,由类上皮细胞和新生毛细血管构成,其中散布有郎格汉斯细胞、淋巴细胞及少量中性细胞,有时可见类上皮结节。3.干酪样坏死为病变恶化的表现。镜下先是组织混浊肿胀,继则细胞质脂肪变性,细胞核碎裂溶解,直至完全坏死。肉眼观察,坏死组织呈黄色,似乳酪般半固体或固体密度。坏死区域周围逐渐为肉芽组织增生,最后成为纤维包裹的纤维干酪性病灶。(二)病理演变1.好转、痊愈(1)消散吸收在渗出型病变肺组织结构大体保持完整,血供丰富,当机体免疫力提高,特别是经有效化疗,病变可以完全吸收,而不留痕迹。轻微干酪性坏死或增生性病变,也可以经治疗吸收、缩小,仅遗留小的纤维瘢痕。(2)纤维化随着病灶炎性成分吸收,结节性病灶中的成纤维细胞和嗜银纤维增生,产生胶原纤维,形成纤维化。纤维化过程,最终成为非特异性条索状或心状瘢痕。(3)钙化和骨化被局限化的干酪性病灶可以逐渐脱水、干躁、钙质沉着于内,形成钙化灶。在儿童,结核病钙化灶可以进一步骨化。(4)空洞的转归空洞内结核病的消灭和病灶的吸收,使空洞壁变薄,并逐渐缩小,最后空洞完全闭合,仅见心状瘢痕。在有效的治疗作用下,有些空洞不能完全闭合,但结核的特异性病变均告消失,支气管上皮细胞向洞壁内伸展,成为净化空洞,亦是空洞闭合得来良好形式。有的空洞引流支气管阻塞,其中坏死物浓缩,周围被纤维逐渐包裹,形成结核球,病灶较前缩小,并保持稳定。但因阻塞支气管再通,空洞复现,病灶重新活动。2.恶化进展(1)干酪样坏死和液化干酪样坏死是病变恶化的表现。干酪样坏死病变,被纤维包裹,病灶中,结核菌很少,病灶可多年不变。倘若局部组织变态反应剧烈,干酪样坏死组织可以发生液化坏死,从而形成空洞。(2)扩散包括局部蔓延,支气管、淋巴管和血行播散,以及淋巴管-血行播散。多见于严重免疫抑制和结核性空洞,久治不愈的病人。儿童肺结核经淋巴管向引流淋巴结扩散。(3)钙化灶重新活动钙化或其他形式的非活动性病灶中潜伏的静止区结核菌,可以因为机体免疫力严重损害或肺部破坏性病变(如化脓性炎症)而使其崩解破溃,引起病变复燃。但只要坚持正规化疗,这种情况已极少见。[临床表现](一)发病过程和临床类型1.原发型肺结核,指初次感染即发病的肺结核。又称初染结核。典型病变包括肺部原发灶、引流淋巴管和肺门或纵隔淋巴结的结核性炎症,三者联合称为原发综合征。有时x线上仅显示肺门或纵隔淋巴结肿大,也称支气管淋巴结结核,多见于儿童,偶尔见于未受感染的成年人。近年来青年和成年人原发肺结核发病有增高趋势。结核菌进入肺泡后立即为肺泡巨噬细胞吞噬并在其中繁殖,达到一定数量后,结核菌便从中释放而在肺泡内生长繁殖,引起肺部原发性病灶,多好发于胸膜下通气良好的肺区,如上叶下部和下叶上部。其时机体尚未形成特异性免疫力,病菌沿所属淋巴管到肺门淋巴结,进而可出现早期菌血症。大约4~6周后免疫力形成,上述病变迅速被控制,原发灶和肺门淋巴结炎消退,仅遗留钙化灶,90%以上不治自愈。倘若原发感染机体不能建立足够免疫力或变态反应强烈,则发展为临床原发型肺结核。少数严重者肺内原发灶可成为干酪性肺炎;淋巴结干酪性坏死破入支气管引起支气管结核和沿支气管的播散;肿大淋巴结压迫或大量坏死物破入和阻塞支气管,可出现肺不张;早期菌血症或干酪化病变蚀及血管可演进为血行播散性结核病。多数原发型肺结核临床症状轻微,儿童发育不受影响。2.血行播散型肺结核大多跟随于原发型肺结核,儿童较多见。在成人,原发感染后隐潜性病灶中的结核菌破溃进入血行,偶尔由于肺或其他脏器继发性活动性结核病灶侵蚀邻近淋巴血道而引起。入侵途径不同,病变部位亦异。由肺静脉入侵,经体循环,则引起全身播散性结核病;经肺动脉、支气管动脉以及体静脉系统入侵者主要引起肺部粟粒性结核;极个别情况下肺部病灶中的结核菌破入一侧肺动脉,引起一侧或一部分肺的粟粒性结核。本型肺结核发生于免疫力极度低下者,诱因包括麻疹、百日咳、糖尿病、分娩以及免疫抑制状态等。以一次性或短期内大量入侵引起的急性血行播散型肺结核,临床表现复杂多变,常伴有结核性脑膜炎和其他脏器结核。当少量结核菌间歇性多次入侵血道或机体免疫力相对较好时,则形成亚急性或慢性血行播散型肺结核,病变局限于肺或其一部分。临床上比较少见。3.继发型肺结核由于初染后,体内潜伏病灶中的结核菌重新活动和释放而发病,极少数可以为外源性再感染。本型是成人肺结核的最常见类型,但不完全等同于成人结核病。常呈慢性起病和经过,但也有急性发病和急性临床过程者。称为慢性结核病似不确切。而浸润型肺结核的名称可能源于病理和x线描述。亦非本型肺结核的准确表达。根据发病学称为继发型或原发后肺结核则是合乎逻辑的。继发型肺结核可发生于原发感染后的任何年龄。其诱因除全身性免疫力降低外,肺局部因素使静止的纤维包裹性病灶或钙化灶破溃亦可诱发。但是临床上绝大多数继发型肺结核并无明确诱因可寻觅。由于免疫和变态反应的相互关系及治疗措施等因素影响,继发型肺结核在病理和x线形态上又有渗出型浸润性肺结核、增生性肺结核、纤维干酪性肺结核、干酪性肺炎、空洞性肺结核、结核球(瘤)、慢性纤维空洞性肺结核等区分。但继发型肺结核在形态上极少是单一性的。常是多种形态并存,而仅以某一种成分为主,特别是随着强力高效化疗的推行,其中有些区分已很少临床意义。继发型肺结核好发于两肺上叶尖后段或下叶尖段。肺门淋巴结很少肿大,病灶趋于局限,但易有干酪坏死和空洞形成,排菌较多,不同于大多数原发型肺结核不治自愈、很少排菌的特点。在流行病上更具重要性。(二)症状和体征肺结核临床表现多种多样。虽然不同类型和病灶性质、范围可以是重要决定因素,但机体反应性和肺功能储备能力亦有重要影响。例如有的病例x线上病变范围颇广、组织破坏甚重。而临床症状轻微。1.全身症状发热为肺结核最常见的全身性毒性症状。多数为长期低热,每于午后或傍晚开始,次晨降至正常,可伴有倦怠、乏力、夜间盗汗,或无明显自觉不适。有的病人表现为体温不稳定。于轻微劳动后体温略见升高,虽经休息半小时以上仍常难平伏;妇女于月经期前体温增高。月经后亦不能迅速恢复正常。当病灶急剧进展扩散时,则出现高热,呈稽留热或弛张热热型,可以有畏寒,但很少寒颤,出汗一般也不多。肺结核高热病人尽管可能由于未能及时确诊治疗而持续不见改善,但全身状况相对良好,有别于其他感染,如g-杆菌败血症发热病人的极度衰弱和萎顿表现。其他全身症状有食欲减退、体重减轻、妇女月经不调、易激惹、心悸、面颊潮红等轻度毒性和植物神经功能紊乱症状。2.呼吸系统症状(1)咳嗽咳痰 漫润性病灶咳嗽轻微。干咳或仅有少量粘液痰。有空洞形成时痰量增加,若伴继发感染,痰呈脓性。合并支气管结核则咳嗽加剧。可出现刺激性呛咳,伴局限性哮鸣或喘鸣。(2)咯血 约1/3~l/2病人在不同病期有咯血。破坏性病灶固然易于咯血,而愈合性的病变纤维化和钙化病灶直接地,或由于继发性支气管扩张间接地均可引起咯血。结核病灶的炎症使毛细血管通透性增高,常表现痰血;病变损伤小血管则血量增加;若空洞壁的动脉瘤破裂则引起大咯血,出血可以源肺动脉亦可来自支气管动脉。咯血的临床症状和严重性,除与咯血量多少有关外,在很大程度上还取决于气道的清除能力和全身状态。凡合并慢性气道疾患、心肺功能损害、年迈、咳嗽反射抑制、全身衰竭等状态使清除能力削弱,容易导致窒息。咯血易引起结核扩散,特别是中、大量咯血时。咯血后的持续高热常是有力提示。(3)胸痛部位不定的隐痛,常是神经反射作用引起。固定性针刺样痛,随呼吸和咳嗽加重,而患侧卧位症状减轻,常是胸膜受累的缘故。(4)气急重度毒血症状和高热,可引起呼吸频率增速。但真正气急,只见于广泛肺组织破坏、胸膜增厚和肺气肿时,严重者,可并发肺心病和心功能不全。3.体征取决于病变性质、部位、范围和程度。粟粒性肺结核偶可并发急性呼吸窘迫征,表现为呼吸困难和顽固性低氧血症。渗出性病变为主的实变,且病变广泛及干酪样病变时,叩诊浊音,听诊闻及支气管呼吸音或细湿啰音;巨大空洞可出现带金属调空瓮音;慢性纤维空洞性肺结核的体征有患侧胸廓塌陷、气管和纵隔移位,叩诊音浊,听诊呼吸音降低或闻及湿啰音,以及肺气肿征象,特别在呼气末或咳嗽时。4特殊表现(1)变态反应性表现 临床表现类似风湿热,多见于青少年女性。皮损表现为结节性红斑及环形红斑。常伴有长期低热,水杨酸制剂治疗无效。(2)无反应性结核是一种严重的网状内皮系统结核病,亦称结核性败血症。临床表现为持续高热。骨髓抑制或类白血病反映。肺部表现为血行播散型肺结核,但症状和ⅹ线表现,往往很不明显或缺失。(3)特殊宿主结核病的不典型表现免疫抑制老年糖尿病矽肺及慢性呼吸道疾病等特殊宿主发病时,临床(包括x线)表现往往很不典型,起病和临床经过,或隐匿或急骤,变化不一。症状常被掩盖或“伪装”,极易误诊。(4)“非寻常”的实验室所见在某些严重肺结核特别是血行播散性肺结核病人,有时出现血象改变如贫血、粒细胞减少(甚至出现红细胞、白细胞、血小板三个系列同时减少)、类白血病反应;肝功能损害,如胆红素、转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰胺转肽酶等增高;电解质异常,低钠、低氯血症等。这些改变非结核病特有,亦较少见,与结核病的关系尚不清楚,堪称特殊,临床上不宜与结核病加以联系,增加了诊断的困难。[诊断](一)诊断步骤和方法1.病史和临床表现尽管轻症肺结核病例可以无症状,而仅在x线检查时发现,即使出现症状亦大多缺少特异性,但病史和临床表现仍是诊断的基础,只要仔细询问和认真检查,常能提供重要诊断线索。凡遇下列情况者应高度警惕结核病的可能性:①反复发作或迁延不愈的咳嗽咳痰,或呼吸道感染经抗炎治疗3~4周仍无改善;②痰中带血或咯血;③长期低热或所谓“发热待查”;④体检肩胛间区有湿罗音或局限性哮鸣音;⑤有结核病诱因或好发因素尤其是糖尿病、免疫抑制性疾病或接受激素和免疫抑制剂治疗者;⑥关节疼痛和皮肤结节性红斑等变态反应性表现以及“非寻常”的实验室异常发现;⑦有渗出性胸膜炎、肛瘘、长期淋巴结肿大既往史以及婴幼儿和儿童有家庭开放性肺结核密切接触史者。2.影像学检查x线检查是诊断肺结核的必备检查,对确定病变部位、范围、性质,了解其演变及选择治疗具有重要价值。x线影像取决于病变类型和性质。原发型肺结核的典型表现为肺内原发灶、淋巴管炎和肿大的肺门或纵隔淋巴结组成的哑铃状病灶。肺内原发灶可发生于肺野任何部位,但以上叶下部或下叶上部近胸膜处居多。早期呈渗出性絮状模糊阴影。干酪性变时则密度增深,但常伴明显的病灶周围炎使边缘极为模糊,严重者可出现急性空洞。病变范圈不定,大者可占据数个肺段或整个肺叶。淋巴管炎为一条或数条自病灶伸向肺门的条索状阴影,边缘常较模糊。肿大淋巴结多见于同侧肺门或纵隔,偶尔可波及对侧,其边缘或光整(“结节型”)或模糊(“炎症型”),多数淋巴结肿大时可呈分叶状或波浪状边缘。急性血行播散型肺结核在x线胸片上表现为散布于两肺野、分布较均匀、密度和大小相近的粟粒状阴影。这种微小结节透视检查通常不能发现,病程早期(3~4周前)摄片有时也难以分辨,常因此而延误诊断。必须摄取高质量胸片,或加摄侧位片使两肺细小粟粒互相重迭以便于病灶显示。亚急性和慢性血行播散型肺结核,粟粒大小和密度不一,多趋于增生型。范围较局限,一般位于两上肺。继发性肺结核的x线表现复杂多变,或云絮片状,或斑点(片)结节状,干酪性病变密度偏高而不均匀,常有透亮区或空洞形成。肺结核空洞又有“无壁”空洞(急性空洞)、厚壁空洞、薄壁空洞、张力性空洞、慢性纤维空洞等不同形态,一般说,其洞壁比较光整,液平少见或仅有浅液平。病期稍长则同时出现纤维化或钙化病灶。慢性继发型肺结核的特征性x线征象是多形态病灶的混合存在,好发于上叶尖后段和下叶尖段,具有诊断意义。但是x线诊断肺结核并非特异性,而且受读片者水平和经验,以及肺结核x线表现多样性等因素的影响,特别是当病变位于非好发部位或分布不典型。而又缺乏肺结核特征性形态表现时,定性诊断十分困难。胸部ct有助于发现隐蔽区病灶和孤立性结节的鉴别诊断。在显示纵隔肺门淋巴结、肺内空洞、钙化、支气管充气征和支气管扩张等方面较x线敏感,于诊断困难病例有重要参考价值o3.痰结核菌检查是确诊肺结核最特异性的方法。涂片抗酸染色镜检快速简便,在我国非典型分枝杆菌尚属少见,抗酸杆菌阳性,肺结核诊断即基本成立。直接厚涂片阳性率优于薄涂片,为目前普遍采用。镜下检出细菌数与每毫升标本含菌数的对应关系大致是:每1000、100、10和1个视野检出1条菌时,痰标本含菌数分为102、103、104和105,每视野检出10和100条菌时,则高达106和107。观察视野数与检查可信程度有关,每张涂片观察视野应当不少于100.阴性时应继续观察到300个视野。由于一些抗酸性染色颗粒难以辨认。当发现1条或少数“抗酸菌”列为可疑时,应重复检查。集菌法涂片和应用金胺染色荧光镜检可以提高阳性率,但假阳性有所增加。培养虽较费时,但精确可靠,特异性高。除非已经化疗的病例,偶可出现涂片阳性培养阴性,在未治疗的肺结核,培养的敏感性和特异性均高于涂片检查,涂片阴性或诊断有疑问时培养尤其重要。培养菌株进一步作药物敏感性测定,可为治疗,特别是复治提供重要参考。因此涂片和培养均应进行,不要偏废。动物接种最为敏感和特异。但耗资费时,极少用作诊断。涂片阳性病例,化疗7~10日,对实验室结核菌生长极少影响,而在涂片阴性仅少量排菌的病人,化疗迅速影响到培养结果,必须在化疗前留取标本培养。4.结核菌素(简称结素)试验结素是结核菌的代谢产物,主要成分是结核蛋白。旧结素(ot)抗原不纯,可引起非特异性反应,而结素纯蛋白衍生物相对较纯。目前,国内均采用国产的标准结素ppd,其制剂有50iu/ml和20iu/ml,两种制剂每1iu的效价是一致的。前者供卡介苗接种筛选对象质量监测及临床辅助诊断用,后者供流行病学调查。5.血清学检查 目前报告的酶联免疫吸附试验(elisa)敏感性颇高,但特异性尚不够满意,临床推广应用价值尚待进一步评价。(二)活动性评定确定结核是否活动,对治疗和管理十分重要,是诊断的一个内容。活动性判断,应结合临床x线表现和痰菌决定。痰菌阳性,肯定是活动性。x线胸片上凡渗出型和渗出增生型病灶、干酪性肺炎干酪灶和空洞(除净化空洞)都是活动性征象。增生性病灶、纤维包裹紧密的干酪硬结灶和纤维钙化灶属非活动性病变。由于肺结核病变多为混合性,在未达到完全性增生或纤维钙化时仍属活动性.但对这类病变的判断常有困难,易受读片误差的影响,故在x线上,非活动性应是病变达到最大限度吸收,这就需要有旧片对比或经随访观察才能确定。初次胸片不能肯定活动性的病例时,可作为活动性未定给于观察。我国规定,痰菌阳性的活动性肺结核,在管理上划为i组,具有传染性;痰菌阴性而x线显示活动性为ⅱ组(非活动性)。活动肺结核为化疗适应证。病变无活动性、痰菌连续阴性(每月至少检查1次)6个月以上,或空洞虽然存在,但痰菌连续阴性一年,称为稳定期,属登记管理ⅲ组。稳定性病例经2~3年观察,病灶不变、痰菌持续阴性,即临床治愈,注销登记管理。(三)分类为适应我国目前结核病控制和临床工作的实际,中华医学会结核病学分会于1998年修改制定了我国结核病新分类法。在诊断中应同时确定类型,并按记录程序正确书写。中国结核病分类法一、结核病分类1.原发型肺结核(ⅰ型):原发型肺结核为原发结核感染所致的临床病症。包括原发综合征及胸内淋巴结结核。2.血行播散型肺结核(ⅱ型):此型包括急性血行播散型肺结核(急性粟粒型肺结核)及亚急性、慢性血行播散型结核。3.继发型肺结核(ⅲ型):继发型肺结核是肺结核中的一个主要类型,可出现以增殖病变为主、浸润病变为主、干酪病变为主或以空洞为主等多种病理改变。4.结核性胸膜炎(ⅳ型):为临床上已排除其他原因引起的胸膜炎。在结核性胸膜炎发展的不同阶段,有结核性干性胸膜炎、结核性渗出性胸膜炎、结核性脓胸。5.其他肺外结核(v型):其他肺外结核,按部位及脏器命名。如:骨结核、结核性脑膜炎、肾结核、肠结核等。二、痰菌检查痰菌检查是确定传染和诊断、治疗的主要指标。痰菌检查阳性,以(+)表示;阴性以(一)表示。需注明痰检方法。如涂片、培养等,以涂(+)、涂(一)、培(+)、培(一)书写。当患者无痰或未查痰时,则注明(无痰)或(未查)。三、化疗史分初治与复治。初治:凡既往未用过抗结核药物治疗,或用药时间少于一个月的新发病例。复治:凡既往应用抗结核药物一个月以上的新发病例、复发病例、初治治疗失败病例等。四、病变范围及部位肺结核病变范围按左、右侧,每侧以上、中、下肺野记述。上肺野:第二前肋下缘内端水平以上;中肺野:上肺野以下。第四前肋下缘内端水平以上;下肺野:中肺野以下。五、记录程序1.按病变范围及部位、分类类型、痰菌情况、化疗史程序书写。如:右中原发型肺结核,涂(一),初治;双上继发型肺结核,涂(+),复治;左侧结核性胸膜炎,涂(一),培(一),初治。、2.如认为必要,可在类型后加括弧说明,如血行播散型肺结核可注明急性或慢性;继发型肺结核可注明空洞或干酪性肺炎等。并发症(如自发性气胸、肺不张等)、并存病(如矽肺、糖尿病等)及手术(如肺切除术后,胸廓成形术后等)可在化疗史后按并发症、并存病、手术等顺序书写。[鉴别诊断]肺结核临床和x线表现可以酷似许多疾病,必须详细搜集临床及实验室和辅助检查资料,综合分析,并根据需要不排除侵袭性诊断措施和允许必要的、有限期的动态观察,得出正确诊断。不同类型和x线表现的肺结核需要鉴别的疾病不同。下面按不同类型的肺结核罗列需要鉴别的病种,详细鉴别内容请参考有关章节。(一)原发型肺结核当x线仅显示肺内病灶而肺门淋巴结肿大不明显,或原发病灶周围有大片渗出、病变范围波及整叶并将肺门掩盖时,须与各类非结核性肺部炎症鉴别。如原发灶出现干酪坏死和空洞。须与肺脓肿相鉴别。支气管淋巴结结核需要鉴别的疾病有结节病、淋巴瘤、组织细胞增生症x、转移性恶性肿瘤和其他各类纵隔肿瘤。(二)血行播散型肺结核重度毒血症状而早期x线征象不明显时,当与伤寒、败血症等非结核性感染和其他各类发热性疾病鉴别。从肺部粟粒性病变看,非结核性肺部感染、肺泡细胞癌、肺淋巴管癌病、各类肺泡炎和弥漫性肺间质纤维化等都属鉴别之列。(三)继发型肺结核 肺内主要表现为渗出性病变时,与各类细菌性和非细菌性肺炎颇难鉴别,应强调痰结核菌检查。给予不含抗结核作用的抗生素,积极抗炎治疗并短期随访复查是可供选择的临床步骤。不作痰菌检查和仔细斟酌,贸然应用青链(或卡那)霉素联合治疗,非但容易混淆诊断、诱发耐药,而且通常并无必要。干酪性肺炎应与肺炎链球菌或其他病原菌引起的大叶肺实变相鉴别。肺结核空洞当周围有较多炎性浸润时,易与肺脓肿混淆。薄壁肺结核空洞须与肺囊肿和囊性支气管扩张鉴别。结节状结核灶、结核球以及支气管结核引起支气管阻塞征象应特别注意排除肺癌,偶尔肺结核空洞内壁不规整和凹凸不平,则须与癌性空洞加以区别。[治疗](一)化学药物治疗1.抗结核药物目前公认的抗结核药物,分一线杀菌剂(异烟肼利福平链霉素等),二线抑菌剂(乙胺丁醇对氨水杨酸卡拉霉素等)。新药开发以利福霉素类和喹诺酮类研究较多,前一类中比较成熟和具有临床前景的目前有利福喷丁、利福布和krml648,后一类中有氧氟沙星、左氟沙星和环丙沙星等。氨基糖苷类amk体外抗结核菌活性高于km,有主张用于sm耐药或多重耐药结核病的联合用药。为使治疗规范化、便于督导、减少耐药、方便服药、改善病人接受治疗的顺从性,近年来有固定剂量复合剂的出现。主要有卫非特(inh+rfp+pza)和卫非宁(inh+rfp)。此外inh和pas以化学键联接的力排肺疾或称结核清,其中pas较常规剂量显著为低,副作用相应减少,而疗效不减。2.化疗理论基础和基本原则抗结核药物是结核病治疗的有力武器,但成功的化疗取决于遵循正确的原则,合理运用这些武器。这是由于结核菌的生物学特性、抗结核药物的药理学和结核病灶的组织病理学特点,以及它们的相互作用所决定的。在化疗时代早期就发现结核病灶中的菌群并非均一,初治病例株。这些先天耐药菌随不同药物而不同,其概率rfp为lo-8,inh、sm和emb等为10-6.1314th、cpm、tb1等为10-3。应用一种药物后,大量敏感菌被杀灭,而为旺盛生长的耐药菌取代,造成临床细菌耐药、病灶恶化、治疗失败。所幸先天耐药大多为单一耐药,联合用药可起交叉杀灭作用,从而大大减少耐药菌出现的概率。如联合inh和sm,耐药菌概率即从10-6降至10-12。菌量越高,耐药机会越多。但若联合2~3种药物,则耐药菌将很少或者不出现。实验证明,每克干酪组织或空洞壁组织含菌量106-10,单一化疗,势必导致绝大部分或全部细菌耐药,只有联合用药才能有效减少和预防耐药性产生。现代化疗的目标不仅是杀菌和防止耐药性产生,而且在于最终灭菌,防止和杜绝复发。然而,现有抗结核药物大多是作用于生长期和代谢旺盛的细菌,对代谢低落的静止菌很少或者没有作用。因此,结核菌的代谢状态及其同药物的相互作用是影响化疗的另一重要因素。mitchson根据实验结果,提出结核病灶中存在4种不同状态特殊菌群的理论假设。a组为处于持续生长繁殖状态的菌群,但其生长速度也不尽一致,如开放性空洞内的结核菌生长快,接近培养基上的对数生长,而在包裹性病灶内,由于氧供少,可以生长很慢。inh对快速生长的细菌作用最强,rfp其次。b组为一环境中半休眠状态的菌群,pza能作用于此类菌群,利于最终消灭细胞内静止菌。c组是半休眠状;但偶有突发性或短期内旺盛生长的细菌,rfp对此最为有效。 d组则为完全休眠菌,药物不起作用,需依赖机体免疫机制加以消除。在动物实验模型和临床上应用inh,快速生长繁殖的结核菌迅速被扑灭,显示早期的高效治疗效果。随着细菌生长速度减慢,则逐渐失去作用。rfp杀灭突发生长的结核菌可减少复发,但疗程过短仍有复发,故应贯彻疗程始终。消灭b组细菌是实现灭菌目标的关键。这些细菌存在巨噬细胞内酸性条件下,仅有pza是唯一比较有效的药物。故近年来主张化疗特别是短程化疗加pza至关重要。传统理论和mitchson原来都认为,能使pza发挥作用的环境,必须是ph<5.5,这仅能发生于巨噬细胞中的溶酶体和吞噬溶酶体内,对大量处于细胞外的细菌pza并无作用。但jindani等发现,单独使用pza治疗,在2周内痰菌计数以恒定而缓慢的速度下降,与其他药物治疗2周末细菌平均减少达97%不同。pza杀菌速度未减慢或停止,表示细囊外pza敏感菌并不少,pza的作用并不限于细胞内细菌。结核结节和干酪性物质中ph一般在6.5—7.0,但由于急性炎症伴缺氧以及二氧化碳、乳酸蓄积,ph可降至5.0~5.5,pza对这种环境下的细胞外菌亦有作用。据此,mitchson于1985年修正原来假说,提出了一个新的抗结核药物作用机制模式,即治疗早期,结核菌大多仅在于细胞外,包括干酪化区域内,生长繁殖快,ph轻度偏酸(ph6.5~7.o),inh作用最强,sm较弱。在此种环境下pza尚不能成为杀菌剂。当出现炎症反应,ph下降,部分细菌生长受抑,成为相当于原来模式中的b、c组菌群,此时pza和rfp较inh更具杀菌作用,而sm完全不起作用。在有大量细菌的空洞性病灶内,由于炎症反应消长,引起ph升降变化,导致a、b菌群互换。但研究表明,pza的作用在疗程最初2月即完成。反映药物和细菌以及病灶环境相互关系的这一理论,联合用药不仅为防止耐药,而且为达到结核病灶灭菌和彻底治愈提供了依据。结核菌区别于其他病原菌重要生物学特性,是它可以长期处于代谢低落的静止或者半休眠状态(b、c组菌群),一定条件下又重新生长繁殖,因此,药物治疗除联合外,尚必须长时间维持相对恒定血药浓度,使未被杀灭的静止菌重新转为生长繁殖菌时,即暴露在有效药物的控制下,这就需要规则用药并完成全疗程。大量研究和经验表明,用药不规则或未完成疗程是化疗失败的最重要原因之一。从结核病的病理组织学特点来看,以渗出为主的早期病变,血运丰富,药物易于渗入病灶内。而这类病灶中细菌大多处于代谢活跃状态,药物最易发挥作用。相反在纤维干酪性病灶,特别是厚壁空洞,药物作用明显削弱。结核病组织学改变的可逆性,或者一定程度上也就是对抗结核药物的治疗反应,依渗出、早期干酪灶、包裹性干酪灶和纤维空洞的顺序而递减。虽然现代化疗是一种严格的抗菌治疗,而不以组织复原为主要目标,但不同组织学改变,对化疗的反应,依然是影响化疗疗效的重要因素,早期治疗无疑事半而功倍。上述理论说明结核病的化疗显著区别于通常细菌性感染的化疗,有其特有的作用规律。结核病化疗的目标是预防耐药性产生,早期杀菌和最终灭菌。为达到这一目标,结核病化疗必须根据其特有规律,掌握正确原则。这些原则可以概括为早期、联合、规则、足量、全程,其中以联合和规则用药最为重要。3.推荐的标准化治疗方案总结抗结核化疗的经验和研究成果,贯彻化疗基本原则,彻底治愈病人。消灭传染源,预防复发和耐药性的产生,一致主张肺结核(包括肺外结核)必须采用标准化治疗方案。在新病例其方案分两个阶段,即2个月强化(初始)期和4~6个月的继续期。强化期通常联合4个杀菌药,约在2周之内,传染性病人经治疗转为非传染性。症状得以改善。继续期药物减少,但仍需灭菌药.以清除残余菌并防止以后的复发。强化期4药和继续期2药的短程化疗方案可以降低选择性耐药菌产生的危险性,对初始耐药病人与敏感病人一样有效。由于可能已经产生获得性耐药,复治是一个困难的问题.推荐强化期5药和继续期3药的方案,希望强化期能够至少有2个仍然有效的药物。对于慢性传染性肺结核治疗更为棘手。需要根据细菌培养及药敏结果。制定个体化方案,常常需要选择二线药。4.耐多药结核病(mdr-tb)的治疗who明确:mdr-tb是指病人排出的结核菌,至少同时对两种药物耐药。mdr-tb是被who认定的全球结核病疫情回升的第3个主要原因。据报道,mdr-tb治疗失败率,较敏感菌感染的结核病高出80倍。预示着如果对mdr-tb不予重视,将有可能使结核病重新沦为“不治之症”的危险。近年来美国cdc报告12起耐多药结核菌感染爆发流行,病死率高达72~89%。mdr-tb的治疗有赖于通过药敏测定,筛选敏感药物。疑有多耐药而无药敏试验条件时,可以分析用药史进行估计,如kritski研究表明:①既往疗程不足而复发病人对inh、rfp的耐药率为6%;②一线药方案治疗失败病人对inh、rfp耐药率升至33%;③二线药方案治疗失败,病人对此二药的耐药率高达65%。因此mdr-tb主要为上述第②、③类病人,需要第三线化疗方案。5.dots战略dots本意为“直接督导下的短程化疗”。1995年,who结核病对策部总结近20余年来的经验,认识到dots是所有干预项目中,费用最低、疗效最好的方法。因而将它上升为一种保证结核病控制对策成功的战略,扩展为5个方面:①政府的支持和承诺;⑦通过对因症就诊,进行痰涂片镜检发现病人;③对涂阳病人给予标准短程化疗(6~8个月)或至少初治两个月在直接面视下服药;④保证抗结核药物供应;⑤可以用来评估治疗效果和全部规划实施的标准化病例登记和报告系统。dots是当今降低和防止结核菌感染、结核病死亡、控制耐多药结核病最有效、最可能实施的战略,不仅适用于发展中国家,亦适用于发达国家。dots的核心是规则、全程治疗。因此,结核病治疗除制定正确化疗方案外。保证其实施十分重要。不仅防治工作者和专业医师必须掌握和切实贯彻dots,广大内科医师也都应当了解和积极实践这一重要战略。(二)手术治疗化疗的发展,使外科治疗在肺结核治疗中的比重和地位显著降低。但对药物失效或疾病危及生命的单侧,特别是限局性病变,外科治疗仍是可选择的重要治疗方法。其指征是:①化疗尤其是经过规则的强有力化疗药物治存9~12个月,痰菌仍阳性的干酪性病灶、厚壁空洞、阻塞性空洞;②一侧毁损肺、支气管结核管腔狭窄伴远端肺不张或肺化脓症:③结核性脓胸或伴支气管胸膜瘘;④不能控制的大咯血;⑤疑似肺癌或并发肺癌可能。这些病人大多病情严重、有过反复播散、病变范围广泛,因此是否适宜手术,尚须参考心肺功能、播散灶控制与否等,就手术效果、风险程度及康复诸方面全面衡量,以作出合理选择。(三)症状治疗强有力化疗药物可迅速控制结核病的临床症状。盗汗、发热等症状一般无须特殊治疗。在急性粟粒性肺结核和浆膜渗出性结核伴有高热等严重毒性症状时,激素可能有助于改善症状,亦可促进渗液吸收,减少粘连。但必须在有充分有效抗结核药物保护下早期应用,疗程1个月左右即应逐步撤停。其他类型结核伴高热而抗结核药物短期难于控制者,可应用小剂量非类固醇类退热剂。大咯血是肺结核病人的重要威胁,作用于血管、促进和增加凝血因子,以及抗纤溶、抗肝素等各类止血药(包括血制品),都被用于治疗咯血,但疗效难以评价。目前仍以垂体后叶素应用较多。药物难以控制,而肺结核病变本身具备手术指征、心肺功能胜任者,手术治疗可以显著降低大咯血病死率。对于不能耐受手术和病变不适宜手术的大咯血,非手术干预治疗亦有良效。方法有:①经纤维支气管镜(纤支镜)止血:经纤支镜直视定位后向出血部位涂布或者灌注缩血管药物。如肾上腺素、促凝血药物或血管硬化剂(如鱼肝油酸钠)。亦可经纤支镜插入带球囊导管,藉球囊充盈膨胀压迫止血。②支气管动脉栓塞:体循环胸主动脉分支的支气管动脉压力高,是大咯血的主要来源。出血灶的血管影像学改变为血管增生、扭曲扩张和动脉瘤形成、支气管一肺循环分流和造影剂血管外渗。经血管造影定位后,注入明胶海绵等栓塞材料,可以有效控制出血。偶尔肺结核空洞壁动脉瘤破裂大咯血。可联合经右心肺动脉插管暂时阻断血流,或经超选择插管插至动脉瘤处进行病变局部血管栓塞。大咯血的紧急致病性威胁是窒息,预防和抢救窒息可挽救病人生命于千钧一发之时。具有窒息潜在危险如老年人、慢性心肺功能损害、气道疾患、咯血量大而速度快,以及心理高度紧张等,均应给予监护,尽可能消除和减轻危险因素,给氧、补充水和电解质、必要时输血以保持血细胞比容(红细胞压积)o.30以上。尽早发现窒息先兆征象,如:咯血过程突然中断,出现呼吸急促、紫绀、烦躁不安、精神极度紧张有频死感,或口中有血块等,应立刻抢救。畅通气道和生命支持是其主要措施。①体位引流:取患侧卧、头低脚高位,并令病人张口或使用开口器清除口腔积血 ,叩击被部,刺激咳嗽。 方法简单,但需要训练有素的医护人员高度协调配合;②气管插管:常规气管插管,通过吸引并藉助体位防止健侧吸入,大多能满足临床需要。有人主张应用carlen氏双腔导管或单腔导管插入健侧总支气,以保证健侧肺通气和防止吸人,但操作较困难,不合实际需要;③支气管镜检查:硬质支气管镜能保持充分通畅,便于引流;纤支镜操作容易,便于应用支气管腔内止血措施,各有长短,视设备条件和操作者技术水平而定。生命支持与一般抢救技术相同。大咯血临床处理中,关于镇静药和镇咳药使用问题,应视不同情况区别对待,审慎从事。精神高度紧张者,可适当小剂量应用镇静剂。镇咳药应尽可能辨明咳嗽和咯血的因果关系,酌情使用。剧咳诱发咯血者可适量应用镇咳剂,相反若是出血刺激咳嗽,则有弊无益。倘难以区分。尚可参考病人体力和全身状态等,凡体力不支和全身状态不佳,当以不用为宜。其次病人体位选择。为避免咯血引起结核播散。一般宜采取患侧卧位。如果一侧肺不张或毁损而缺氧较明显时,患侧卧位会加重通气/血流比率失调和分流,可取半卧位或健侧卧位,以有利于肺部气体交换。一旦窒息威胁逼近或已出现征兆者,应立即采取患侧在上,以利咳嗽和清除血液。[临床特殊问题](一)肺结核合并糖尿病两者经常合并存在,互相影响。多数为糖尿病在先,而后出现肺结核;相反情形偶或有之。糖尿病病人肺结核患病率10倍于普通人群,其原因尚未肯定,据认为代谢紊乱、营养不良、免疫功能损害是促使结核菌生长繁殖和静止病灶复发的主要因素。糖尿病并发肺结核发病多较急骤,进展迅速,干酪性病变和空洞较多见 ,排菌率高,体重减轻明显。大咯血发生率高。另一方面肺结核病加重胰岛负荷,胰岛素受体功能下降,糖耐量降低,血糖不易控制。但是,先患肺结核后并发糖尿者,其临床病情多较轻。凡糖尿病者新出现肺部病变或原已控制的糖尿病出现血糖波动、体重减轻,以及肺结核正规治疗效果不佳,均应警惕两病并存可能。治疗必须兼顾,尽早有效控制糖尿病,同时施以正确抗结核化疗。不有效控制糖尿病,抗结核治疗难以奏效。因为肺结核已加重胰岛负担,故中度以上的糖尿病均应首先以胰岛素替代治疗,以利胰岛功能恢复。当血糖平稳且肺结核亦已好转后方可逐步代之以口服降糖药物治疗。应用胰岛素治疗可以适当放宽饮食限目以满足肺结核治疗的营养需要。抗结核药可能对糖尿病及其治疗产生某些影响,inh可以干扰正常的糖代谢,而使血糖波动。rfp促进肝脏微粒体酶对d860的代谢灭活,缩短其半衰期,削弱降糖作用。需要视情况适当调整剂量。pza与口服降糖药并用,亦可影响后者疗效。pas可造成尿糖假阳性,引起病情评估的一定困难。一般说,只要有效控制糖尿病,合理运用化疗,糖尿病并发肺结核与单纯肺结核的预后一样良好。(二)肺结核合并肺癌两者同属多发病常见病,常合并存在,而且随着肺结核发病年龄后移,与肺癌高发年龄趋于接近,更使两者并存概率增加。有人认为肺结核瘢痕组织可以癌变,但肺结核与肺癌的因果关系不能肯定。除肺结核并发肺癌外,偶尔肺癌使静止性结核病灶破溃或抗癌治疗,损伤免疫机制而引起肺结核重新活动。肺结核合并肺癌的界定尚无一致意见。一般说,当指原来结核灶部位或者紧邻部位发生的肺癌,但亦有将不相关部位同时存在的两病包括在内。40岁以上肺结核尤其是男性病人,在长期随访中出现与结核病灶不相称的呼吸系统症状、体征,如刺激性咳嗽、反复咳血、胸痛、杵状指(趾)等,以及在充分抗结核治疗下x线上出现新病灶,特别是孤立性结节灶、肺门向外扇形放射状条索阴影、肺不张、肺门增大、胸腔积液等征象,都应该考虑合并肺癌的可能性,即使痰菌阳性亦不能失之警惕。痰液癌细胞检查和纤支镜检查具决定性意义。通过对两种病灶定位、分布和相互关系的评估,手术仍应作为首选治疗措施。放疗可能促使肺结核恶化或重新活动,故在活动性肺结核抗结核治疗同时,抗癌化疗似乎是惟一可供选择的姑息性治疗手段。(三)肺结核与妊娠分娩肺结核者伴妊娠的重要性通常不在于肺结核本身,而是化疗药物的选择应避免对胎儿的影响。sm可通过胎盘,应禁忌使用。inh+rfp或者疑有tnf耐药者加用emb对母婴均是安全的。rfp对动物有致畸作用,但在人未能证实。为谨慎起见,妊娠初期发现肺结核,只要病情允许,不用rfp亦属可取。药物在母乳中浓度很低,故产后不禁忌母乳哺养。妊娠和分娩偶尔可因抵抗力下降,盆腔充血,引起盆腔潜伏性结核灶重新活动和播散。当产后高热而排除产褥热时,应摄胸片检查以明确有无粟粒性肺结核。分娩后横膈回降,对正规化疗中或化疗后的肺结核灶一般不会引起恶化或播散。肺结核在化疗控制下不是人工流产的禁忌证。(四)肺结核与肝肾功能障碍大多数抗结核药物都对肝脏有一定毒性,常成为治疗上的一大难题。inh的肝脏损害可能由于代谢产物乙酰肼的毒性作用或过敏引起。rfp引起黄疸较其他抗结核药为多,据认为可能由于胆汁郁滞和过敏所致,利福平本身对肝脏可能并无毒性,肝功能损害主要是由于它加重了联用inh的毒性作用。rfp系强力药酶诱导荆,能加速inh代谢,产生乙酰肼增加,后者与肝脏中生物大分子共价结合引起肝细胞损害。然而这种毒性增强作用主要见于原有肝病、老年人、酗酒、营养不良者。inh快型乙酰化者乙酰肼转化为无毒双乙酰肼速度亦快。故合用rfp并不比慢型乙酰化者肝脏毒性增加。pza的肝脏毒性与剂量有关,常规剂量(1.5~2.0/d)很少肝功能损害,不构成治疗障碍。pas肝炎主要为过敏所致,而tb1、1314th、1321th则主要为中毒性。除肝活检有时能提供帮助,临床上常常难以区别药物性肝炎与病毒性肝炎,特别在病毒性肝炎高发地区。对抗结核药物的肝脏毒副作用。目前的临床对策包括:仔细询问病史和肝功能监测。对存在肝脏毒性危险因素的病人,尽可能选择肝脏毒性低的药物联合或适当减少剂量(inh200mg/d).hbsag(+)而无急慢性肝炎证据者,非抗结核化疗禁忌,但需肝功能监测。用药过程中,轻度肝功能损害而无症状.如转氨酶升高不超过正常上限值3倍,可以在密切观察下继续用药。保肝药物能否提供保护作用,目前在理论和实践上都有争议,但有选择地适当应用,仍是临床可接受的治疗方法。中度以上肝功能损害,必须停药或更改治疗方案,但应尽可能保持联合化疗方案的完整性和有效性。肺结核与肾脏损害的关系近年来引起广泛重视。一是注意刭肾功能不全病人,肺结核患病率增高,二是化疗药物肾脏毒性和肾功能不全时,化疗药物蓄积毒性的预防和处理。慢性肾功能不全,特别在血液透析者,肺结核患病率数十倍于常人,尤其是男性病人。以粟粒性肺结核为多,结素试验常呈无反应性,病死率高于20%。高患病率原因尚不清楚,可能与肾功能不全者免疫机能削弱、氨基酸和维生素等营养要素经透析丧失有关。亦有人推测由于血液接触透析膜,补体被激活。溶酶体蛋白水解酶释放,引起包裹性干酪灶融解。抗结核药物对肾脏的损害主要是链霉素及同类药物的肾性毒性作用,在肾功能正常者应注意观察,禁忌与利尿剂联用;肾功能已有减退者避免使用或减量使用。偶尔抗结核药物过敏反应,由于免疫复合物或急性溶血引起急性肾功能衰弱,透析治疗有助度过无尿期。此外inh等主要经肾脏排泄的药物本身虽无肾脏毒性,但在肾功能不全时易引起蓄积中毒。透析可促进inh清除,因此在已透析者,仍可按常规剂量应用,甚至需要适当提高剂量;无透析及慢型乙酰化病人应当减量,如从每日300mg减至200mg;有条件者应监测药物血浓度,以指导用药。emb、pza和cs情形类似。(五)免疫抑制病人的肺结核我国目前免疫抑制主要见于白血病、淋巴瘤、癌肿以及器官移植病人。原发病伴随免疫损害,加之接受抗癌化疗药物、免疫抑制剂和激素治疗,加重免疫机制损害。随着aids世界范围的流行和对我国的侵袭,免疫抑制病人势必进一步增加。免疫抑制病人并发结核病已开始对结核病流行病学和临床产生重要影响。一组报告279例hiv感染或aids病人,3年间5%发生结核病,而相近数量的非hiv感染对照组无1例发生结核。免疫抑制不仅促使隐潜静止病灶重新活动和发病,而且改变了肺结核的通常特征,给诊断带来困难。临床上常以严重毒血症状急性起病,伴有肺外结核和播散多,无反应性结核多,病灶不易局限化而常伴有肺门和纵隔淋巴结肿大,x线上继发性结核的典型的多形态特征变得不明显。在hiv感染和aids病人肺外结核可以高达70%,且侵犯骨髓、周围淋巴结,尚有心包结核穿孔形成心包皮肤瘘管、胸壁脓肿、直肠脓肿、多发性脑脓肿,以及合并腕、踝、睾丸结核,大肠穿孔急腹症等。诊断有赖细菌学或病理学检查,而标本的采集常需藉助侵袭性手段。治疗应采取最强有力药物联合,疗程需长,但多长为宜尚缺乏经验。免疫功能的调整和支持十分重要。外源性药物引起者,应尽可能减量或停用。在接受免疫抑制剂和激素治疗者、hiv感染者、静脉嗜毒者以及直接护理aids的医护人员,凡结素试验阳性、器官移植即使受体结素阴性而供体阳性,都应给予inh预防性化疗。who尚建议无症状hiv感染者接种bcg(临床aids不宜接种)作为预防。[预防](一)建立防治系统根据我国结核病疫情,为搞好防治工作,仍须强调建立、健全和稳定各级防痨机构,负责组织和实施治、管、防、查的系统和全程管理,按本地区疫情和流行病学特点,制定防治规划。并开展防痨宣传,教育群众养成良好文明卫生习惯,培训防痨业务技术人员,推动社会力量参与和支持防痨事业。(二)早期发现和彻底治疗病人从当地疫情实际出发。对服务性行业、学校、托幼机构及儿童玩具工作人员等定期健康检查,每1~2年1次。在疫情已经控制的地区可开展重点线索调查,而主要应该是门诊因症就诊病例的及时发现和诊断,避免漏诊和误诊。查出必治,治必彻底,只有彻底治疗病人,大幅度降低传染源密度,才能有效降低感染率和减少发病。“寓预防于治疗”即代表了防治工作的发展方向和重点。及时正确治疗,防止耐药慢性病例的形成和积累,不仅是临床治疗的目标,亦是预防工作的中心环节。(三)卡介苗接种机体获得性特异性免疫只产生在活菌感染之后。卡介苗是一种无毒牛型结核菌活菌疫苗,接种后机体反应与低毒结核菌原发感染相同,产生变态反应,同时获得免疫力。除对结核病有一定特异性抵抗力外,对其他细胞内病原菌感染和肿瘤等的非特异性抵抗力亦有提高。bcg自1921年用于预防结核病以来,虽被积极推荐和推广,但迄今对它的作用和价值仍有争论。目前比较普遍的看法是bcg尚不足以预防感染,但可以显著降低儿童发病及其严重性,特别是结核性脑膜炎等严重结核病减少,并可减少此后内源性恶化的可能性。who已将bcg列入儿童扩大免疫计划。我国结核病感染率和发病率仍高,推行bcg接种仍有现实意义,规定新生儿出生时即接种bcg。每隔5年左右,对结素转阴者补种,直至15岁。对边远低发病地区进入高发区的新生和新兵等,结素阴性者亦必须接种bcg。接种方法普遍采用皮上划痕法,以每毫升含75mg菌苗1滴,滴在左上臂外侧三角肌中部皮肤上,以针划破表皮,呈“井”字形,长宽各1~1.5cm,略有血浆渗出。皮内注射法,以每毫升含o.5mg菌苗,0.1ml于左臂三角肌部位,剂量准确。结素阳转率高,但技术要求精确,不易为初级卫生人员掌握和大规模接种。bcg接种后2~3周,局部出现红肿、破溃,数周内自行结痂痊愈。少数(约1%)有腋窝或锁骨上淋巴结肿大,可予热敷;偶有破溃,可用5%inh或20%pas软膏敷贴。bcg接种是安全的,但对已患肺结核、急性传染病愈后未满1个月,或患有慢性疾病的患儿禁忌接种。